文｜《中国科学报》见习记者 赵婉婷 记者 田瑞颖 彭勃课题组有一个规定：不允许学生之间以“师兄”“师姐”相称，也不允许学生在外称呼导师为“老板”。 彭勃是复旦大学上海医学院脑科学转化研究院的一名“85后”特聘教授、博士生导师。他笃信学生们应该在没有等级压力的环境中享受科研。“在极个别实验室，可能存在高年资成员对新人的霸凌现象，这在我们团队是零容忍的。” 在平等自由的科研环境下，彭勃团队做出了众多亮眼成果。7月11日，他们与合作者在Science上发文，证实了团队提出的小胶质细胞替换策略对一种致命脑病ALSP的临床疗效。  赵婉婷 记者 田瑞颖 ? 彭勃身上的光环，很容易让人认为他是标准的“学霸”。他29岁建立独立实验室，33岁获得国家自然科学基金优秀青年科学基金项目。他不仅开创了小胶质细胞替换这一全新的细胞治疗领域，还是脑科学与类脑研究国家科技重大专项首席科学家，连续多年入选中国高被引学者…… 实际上，彭勃的求学经历并非坦途，也曾经历高考失利、复读再考、博士退学等波折。他在一次次的失败中爬起来，迈向更高的山峰。  课题组合影 ? 从动物模型到临床验证 ALSP是一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，会导致患者运动、语言、认知等能力迅速下降，并逐渐丧失自理能力，最终危及生命。 “ALSP的进展非常快，患者从出现临床症状到离世，平均生存期仅3~6.8年，且之前尚无有效的临床手段能治疗或延缓疾病进展。”彭勃告诉《中国科学报》。 ALSP主要由小胶质细胞的CSF1R基因突变引起，以小胶质细胞功能异常为核心。而小胶质细胞是脑内专业的免疫细胞，存在内源性的更替现象，具有极强的再生能力。 利用这种再生能力，2020年，彭勃开发了三种小胶质细胞替换路径。这也是科学家首次在体内实现小胶质细胞替换，而且是临床可操作的方案。其中一种基于骨髓供体的小胶质细胞替换术Mr BMT，在大脑中的细胞替换比例可以超过92%。Cell Reports报道了这一重要成果。 由于ALSP的罕见性，该疾病获得的关注并不多，研究人员也较少。在彭勃他们开展相关研究前，甚至没有能真实模拟该疾病的动物模型。 彭勃团队意识到，精准复现患者的基因突变是建模关键。于是，他们建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠模型，在动物模型中复现了人类ALSP的病理学和行为学特征。 复旦大学青年研究员饶艳霞长期聚焦于神经免疫疾病研究，也是这项研究的共同通讯作者。有了合适的动物模型，彭勃团队联合饶艳霞团队，利用Mr BMT技术将ALSP小鼠脑中超90%的“问题细胞”“一键替换”为健康细胞，不仅阻断了ALSP的病理进展，还有效恢复了小鼠的运动和认知功能。  彭勃 ? 为了进一步验证该策略的临床有效性，他们与上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科主任医师曹立团队合作，对8名患者进行小胶质细胞替换治疗，并进行了长达两年的随访。 “所有患者的病情在两年内均未进一步恶化，部分甚至出现功能改善。”患者们的治疗效果，让曹立倍感欣喜，“这也标志着我们在临床上掌握了一种可以稳定控制ALSP进展的有效干预手段，有望攻克这类临床‘绝症’。” 2024年7月，他们将文章投至Science。由于该研究较为“宏大”，涉及动物实验、临床试验、免疫组织学、透射电镜、转录组学、行为学、电生理、影像学等许多方面，Science一次性组织了5位审稿专家开展评审。 其中一位审稿人提出：动物模型明确显示完成了有效的小胶质细胞替换，但如何证明患者脑内的细&足&#冠亚和值对刷方法29699;对刷技巧教学评价评语优缺点ong>网络对刷是什么意思啊#23545;刷被发现了怎么处理胞也被成功替换了呢？ 研究团队随即提出，可以通过脑内葡萄糖代谢情况反映小胶质细胞数目的变化。他们利用正电子发射计算机断层扫描，证实了替换后小胶质细胞数目得以恢复，并且健康细胞在积极“工作”，清理代谢垃圾、抑制炎症，恢复大脑的免疫稳态。 经过8个多月的补充实验，他们最后形成了长达88页纸、共计2万多个英文单词的回复。 “发Science并不是我们的目标，只是我们实现目标过程中的‘副产品’，帮助患者剪除病痛，才是我们最终的愿望。”彭勃说。 这项研究首次实现从动物模型、遗传机制、干预路径到人类临床验证的全链条闭环。彭勃向《中国科学报》透露，他们正在尝试将这一替换策略用于其他神经系统疾病的治疗。 “无用”中蕴藏着“大用” 彭勃与神经系统疾病“交手”，还要从十年前一个“无用”的研究说起。 在香港大学读博期间，彭勃聚焦于视网膜退行性疾病的研究方向。2015年底，他开始组建独立实验室，并决定跳出舒适区，开拓自己的研究方向——探索大脑里小胶质细胞的“前世今生”。 2018年，彭勃在Nature Neuroscience和Cell Discovery发表了两篇通讯作者文章，首次明确了再殖小胶质细胞的起源。 在彭勃看来，出于兴趣和好奇心开展的基础研究，看似在“应用”上“无用”，其实蕴含着“大用”。从那时起，他就在思考：利用小胶质细胞可再生的特性，用健康的细胞替换“生病”的细胞，能否治疗疾病呢？ 2020年，他和团队通过操控小胶质细胞中特异性表达的CSF1R受体，首创了三种小胶质细胞替换策略，首次实现了动物模型中对特定脑细胞类型的高比例替换。  4月24日是世界实验动物日。这一天，彭勃会带学生在实验动物纪念碑前献花。 ? 彭勃深知，治疗方法不能仅停留在“纸上谈兵”，只有走向临床，才有价值。一次偶然的机会，让这个“武器”用在了“阻击”ALSP罕见病上。 2020年，在重庆召开的中国神经科学学会神经胶质细胞分会的学术年会上，彭勃分享了基于调控CSF1R受体的小胶质细胞替换策略。会后，一位年轻的医生找到他，并介绍了ALSP罕见病。这种疾病，恰好与CSF1R基因的突变有关。 这位年轻医生是曹立的学生邬静莹，也是这项研究的共同第一作者。这次交流后，两个团队正式合作，向小胶质细胞替换策略走向ALSP临床治疗发起挑战。 5年后，他们成功证明了小胶质细胞替换策略的疗效。彭勃将这项始于兴趣、看似“无用”的科学探索，转化成了可被写入治疗方案的指南。 并肩作战 这项研究，是所有作者通力合作的结果，缺一不可。 复旦大学博士毕业生李小钰是论文的共同第一作者、首批国家自然科学基金青年学生基础研究项目的获得者，未来她将继续在彭勃课题组开展博士后研究。 “我们整个课题组就像一个大家庭，两位老师就像我们的大家长。”对于彭勃和饶艳霞组成的“双核制”联合课题组，李小钰坦言自己很幸运能参与其中。  李小钰（左）与饶艳霞 ? 李小钰表示，整个团队始终都在并肩作战。“比如在制备单细胞悬液这一复杂过程中，擅长膜片钳电生理实验的同学，就负责脑片孵育步骤；分子生物学经验丰富的同学，就操作细胞解离的步骤。” 除了关注学生的科研进度，两个“大家长”还十分关心学生们的生活。他们的日历上，清晰地标注着每个学生的生日，并会为每个学生庆祝。新冠疫情期间，有段时间学生们只对刷被发现足&冠亚和值对刷方法#29699;对刷技巧教学评价评语优缺点3;络对刷是什么意思啊了怎么处理能隔离在学校，彭勃也把家搬到了办公室。 为了拥有良好的实验室氛围，在他们的课题组里，不允许学生以“师兄”“师姐”等相称呼，也不允许大家在外称老师为“老板”，更不允许学生给高年资成员或老师“打杂”。 彭勃希望用这种方式，最大限度地消除学生间，以及师生间的“等级”压力，“我在努力营造一个宽松、友善、互助的实验室文化，希望大家平等地相处、讨论和协作。” 基于这样的氛围，学生之间通常直呼彼此名字，或者以“哥”“姐”相称；彭勃和饶艳霞也会随大流，叫其他学生为某“姐”、某“哥”、或者“老师”“主任”“老大”等。  彭勃（右二）、饶艳霞（左二）指导学生 ? 虽然氛围宽松，但彭勃对学生们在学术上有着严格要求。由于长期缺乏正确的ALSP动物模型，既往研究认为，CSF1R基因突变后会引起CSF1R蛋白胞内段的酪氨酸激酶结构域自磷酸化不足。但彭勃团队在研究中观察到相反的现象：磷酸化发生了上调。 得出与主流观点不同的结论，彭勃不是先感到兴奋，反而更谨慎。后来，他们用了两类动物模型，还在每组模型上检测了三个不同的磷酸化位点，相当于用六重验证，最终证实了这一新发现。 彭勃的勤奋、严谨和专注，在求学期间就格外明显。在香港大学读博期间，他往往是最早到实验室开灯的人，也是最后关灯锁门的人。为了保持做实验时的专注，他甚至在实验服背后写了一行大字“Do NOT talk to me”（不要和我说话）。  后来，成为实验室“显眼包”的彭勃涂掉了这行大字，不过英文字母还依稀可辨。 ? 不熟悉彭勃的人，总会因为他的众多光环，认为他的学习道路一帆风顺。而实际，并非如此。 中学时期，彭勃兴趣广泛，不仅学编程、写诗，还玩摄影，因为“不务正业”而无心学习的他最终高考失利。复读第二年，他以全市理科十名左右的成绩，考入华中科技大学。 本科毕业后，他在神经生物学领域开展硕博连读，但神经环路的研究把他逼到了“死胡同”。无论怎么“死磕”都难获进展，甚至连中期考核都没能通过。思考再三，彭勃终于在第三年下学期选择了退学，黯然离开。 但彭勃的科研梦想从未停止。他转换研究方向，前往香港大学教授林彬和中国科学院院士苏国辉团队重新启程，开展视网膜退行性病变的研究。 “失败、压力、沮丧、失望都是人生宝贵的经验。我学会了分析失败的原因，也明白了自己需要坚持什么。”彭勃深知，“坎儿”是一定要靠自己面对的，“人生在于尝试，更在于尝试且失败之后的坚持”。  2015年，彭勃获得博士学位。 ? 论文链接： https://doi.org/10.1126/science.adr1015 本文图片均由受访者提供 特别声明：本文转载仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用，须保留本网站注明的“来源”，并自负版权等法律责任；作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜，请与我们接洽。 | 